Immuuntherapie vóór de operatie heeft effect bij darmkanker

Patiënten met darmkanker, maar nog zonder uitzaaiingen op afstand, kunnen baat hebben bij kortdurende behandeling met immuuntherapie in de wachttijd tot aan hun operatie. Tumoren kunnen aanzienlijk slinken, of verdwijnen in heel korte tijd. Het eigen afweersysteem heeft de kankercellen opgeruimd. Dit blijkt uit de NICHE-studie van het Antoni van Leeuwenhoek, een vernieuwende klinische fase II studie. Bij de patiënten met een specifiek subtype darmkanker (type MSI), had 100% van de patiënten baat bij de behandeling. Bij de andere helft (type MSS) was dit 25%.

Maandag 6 april publiceren internist-oncoloog Myriam Chalabi en collega’s deze resultaten in het tijdschrift Nature Medicine.

Neoadjuvante immuuntherapie
Immuuntherapie voorafgaand aan de operatie heet neoadjuvante immuuntherapie. Het doel ervan is voorkomen dat kanker terugkomt of uitzaait, en, in het geval van grote tumoren, om de operatie makkelijker te maken. Het belangrijkste idee erachter is dat het immuunsysteem alle variaties van de tumor leert kennen voordat die wordt weggehaald, en daardoor beter reageert. Na melanoom is darmkanker nu de tweede vorm van kanker waarvoor onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek in een wetenschappelijke publicatie het effect van neoadjuvante immuuntherapie laten zien. Voor andere tumortypes lopen nog studies.

100% respons bij subtype ‘microsatelliet-instabiel’
Aan de NICHE-studie deden 40 patiënten mee met twee subtypes darmkanker. Twintig patiënten hadden het subtype microsatelliet-instabiele darmkanker (MSI). Dat betekent dat de tumor zeer mutatiegevoelig is, wat resulteert in vele honderden mutaties. Van alle patiënten met niet-uitgezaaide darmkanker heeft 15% deze microsatelliet-instabiele vorm. Bij deze groep patiënten in de studie had immuuntherapie effect bij 100%. ‘Een goede respons lag bij deze groep wel in de verwachting’, zegt onderzoeksleider Myriam Chalabi. ‘Maar een respons van 100% is ongekend. Zó goed durf je niet te hopen.’  Patiënten werden ongeveer 4 weken na het eerste infuus immuuntherapie geopereerd. In die korte tijd bleek dat het overgrote deel van deze tumoren geheel of bijna geheel verdwenen was. ‘We konden goed zien waar de tumor had gezeten, maar de kankercellen waren opgeruimd door de eigen afweercellen.’

Uit eerder onderzoek was al bekend dat immuuntherapie bij gevorderde, uitgezaaide, darmkanker voor deze subgroep goed uitpakt. Wetenschappelijk valt dit ook goed uit te leggen: hoe meer nieuwe mutaties, hoe lichaamsvreemder de tumor. Daardoor komt het immuunsysteem in actie.

25% respons voor subtype ‘microsatelliet-stabiele’ darmkanker
De overige 20 patiënten in de NICHE hadden een microsatelliet-stabiele (MSS) tumor. Dit type tumoren staat er juist helemaal niet om bekend dat ze goed reageren op immuuntherapie. Maar tot hun grote verrassing zagen de onderzoekers dat ook in deze groep 25% van de patiënten goed reageerde. Aangezien 85% van alle patiënten met niet-uitgezaaide darmkanker deze variant heeft is ook dit een hoopgevende uitkomst.

In het lab hebben de onderzoekers uitgezocht hoe deze verrassende respons bij deze MSS-groep te verklaren is. In eerste instantie viel dat niet mee. ‘We hebben alle usual suspects bekeken, maar daar lag het niet aan’, zegt Chalabi. ‘Wat bijvoorbeeld bij melanoom voorspellend is, zagen we hier niet. Maar we hebben uiteindelijk wel een nieuwe biomarker gevonden. Als deze biomarker in vervolgstudies ook voorspellend blijkt te zijn, zou dit een eenvoudige manier kunnen zijn om patiënten met MSS-tumoren die baat kunnen hebben bij immuuntherapie te identificeren.’

Veel meer leren in het lab
Een belangrijk bijkomend voordeel van neoadjuvante studies is dat ze het mogelijk maken in het lab de effecten van immuuntherapie op het weggesneden tumorweefsel haarfijn uit te zoeken voor individuele patiënten. Ook in die zin zorgt neoadjuvante therapie voor een revolutie in het kankeronderzoek: lab en kliniek raken nog meer geïntegreerd dan voorheen.

Samenwerking met chirurgen
Daarnaast hebben pionierende neoadjuvante geneesmiddelenstudies als de NICHE een grote impact op het werk van oncologisch chirurgen. De studies staan of vallen met hun vertrouwen. Want durven chirurgen dit aan, het wachten en de onzekerheid? Myriam Chalabi: ‘Onze chirurgen waren juist vanaf het begin heel enthousiast. Anders was het ook nooit gelukt.’  Het eerste doel van de NICHE was dan ook: laten zien dat de operatie veilig en op het geplande tijdstip plaats kan vinden en dat er niet meer complicaties zijn na de operatie dan verwacht. En dat bleek het geval.

Kan een operatie achterwege blijven?
De onderzoekers zijn, evenals als de patiënten, enorm blij met de uitkomsten van de NICHE. Chalabi: ‘Forse tumoren die in gemiddeld vier weken geslonken of helemaal weg zijn, dat is een prachtig en ongekend resultaat. En 100% respons hebben we nooit eerder gezien.’ De vraag werpt zich op, net als bij sommige patiënten in de studie: als een tumor weg is, kan een operatie dan misschien helemaal achterwege blijven?

Dat zou te vroeg zijn, waarschuwt Chalabi, want ‘al zien we bij de operatie geen tumor meer, we kunnen nu nog niet van tevoren weten welke mensen een complete respons zullen hebben, ook niet met behulp van scans’. Dus moeten de onderzoeker de vraag gaan beantwoorden: hoe kunnen we zo goed mogelijk voorafgaand aan de operatie weten of patiënten een complete respons hebben? ‘Dit zal niet eenvoudig zijn, maar we zijn er druk mee bezig.’

Hoe groot is de kans dat een patiënt toch nog uitzaaiingen krijgt als de tumor bijna of geheel verdwenen is? ‘We denken dat die kans heel klein is’, zegt Chalabi. ‘Dat zagen we namelijk al bij melanoom. Maar we moeten eerst meer patiënten behandelen en jaren vervolgen voordat we deze vraag kunnen beantwoorden.’

Follow-up studie
De NICHE-studie wordt daarom over enkele maanden uitgebreid met meer patiënten. Patiënten zullen minimaal drie jaar gevolgd worden om te kijken of ze ziektevrij blijven. ‘Pas dan kan de nieuwe therapie als standaardbehandeling overwogen worden’, zegt Chalabi. Tegelijkertijd zal in het lab veel nieuw onderzoek worden gedaan met het tumormateriaal van deze patiënten. Daarvoor gaan de onderzoekers heel nieuwe technieken gaan inzetten. Bijvoorbeeld geavanceerde medische beeldvorming en zogenoemde ‘liquid biopsies’, waarbij in het bloed naar spoortjes tumor-DNA wordt gezocht.

——–
Myriam Chalabi et al., Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine, 6 April 2020.
DOI: 10.1038/s41591-020-0805-8